Des travaux récemment publiés par plusieurs équipes indépendantes viennent de confirmer le rôle déjà soupçonné de deux protéines dans la perception des basses températures chez les mammifères. L'occasion pour Hypo-Thèse de vous faire un petit point sur les mécanismes de la perception cutanée et plus particulièrement de la thermosensation.


La perception cutanée (autrement dit, le sens du toucher) désigne la capacité de sentir les forces mécaniques, les composés chimiques et les variations de température.

Cheminement de l'information tactile
Ces différents stimuli sont perçus par des senseurs, ou récepteurs, situés dans le derme ou l'hypoderme. Chaque récepteur est situé à l'extrémité d'une fibre nerveuse sensitive. À la perception d'un stimulus, le récepteur génère des potentiels d'action (PA) qui se propagent le long de cette fibre jusqu'à un neurone sensitif, dans les ganglions de la racine dorsale (dorsal root ganglia, DRG), à proximité de la moelle épinière. Le neurone sensitif relaye alors l'information vers le système nerveux central (SNC), où un ensemble de réponses est alors mis en oeuvre (réponses réflexes, en particulier).

Les récepteurs cutanés sont donc le premier maillon de la chaîne nécessaire à la perception de l'environnement. Ce sont des structures hautement spécialisées, dont le rôle fondamental est de convertir un signal mécanique, chimique ou thermique (le stimulus) en un signal électrique (le potentiel d'action).

Génération du potentiel d'action
Les récepteurs génèrent le potentiel d'action en modulant la conductance membranaire de la fibre nerveuse à laquelle ils sont associés. À l'état de repos (en l'absence de tout stimulus), la terminaison nerveuse est en effet caractérisée par une différence de potentiel transmembranaire d'environ -90 mV (potentiel de repos) causée par un déficit de charges positives du côté intracellulaire (Wright, 2004). Une augmentation de la perméabilité aux ions Na⁺ permet une entrée massive de ces ions dans la terminaison nerveuse, ce qui conduit à une diminution rapide de la différence de potentiel transmembranaire. Si cette dépolarisation atteint un certain seuil, un potentiel d'action est généré.


Dans le cas des stimuli thermiques, et plus précisément de la perception des basses températures (par rapport à la température corporelle), on distingue chez les mammifères deux types de perception :

• [*] la perception des températures comprises entre 35 et 10°C (environ), ou cold sensation ;
  
• [*] la perception des températures inférieures à 10°C, ou cold nociception (ces températures génèrent une sensation de douleur, en plus de la sensation de froid).
  

Dans les deux cas, les fibres nerveuses utilisées pour faire remonter l'information jusqu'au SNC sont différentes. Pour la cold sensation, il s'agit de fibres de type A. La gaine de myéline qui entoure ces fibres permet une conduction rapide du signal. Par ailleurs, les thermorécepteurs associés à ces fibres sont adaptatifs, c'est-à-dire que leur activité diminue si le stimulus se prolonge. Cela explique pourquoi, si vous trempez votre main dans une eau à 20°C, la sensation de froid ne dure qu'un temps, et vous avez rapidement que l'eau se réchauffe --- alors qu'en réalité, c'est juste que votre cerveau reçoit moins d'informations.

Pour la cold nociception, l'information transite par des fibres nerveuses de type C. Ces fibres sont amyéliniques, et la vitesse de conduction de l'influx nerveux y est plus lente. Cela explique le petit délai que vous avez peut-être remarqué entre le moment où vous posez la main sur un bloc de glace et le moment où vous la retirez précipitament en criant "ouch, c'est glacé !"


Si la transmission de l'information depuis les récepteurs cutanés jusqu'au SNC est aujourd'hui assez bien connue, les récepteurs eux-mêmes, et a fortiori leurs mécanismes, restent encore flous.

Des composants majeurs de ces récepteurs sont les canaux ioniques. Ce sont des protéines transmembranaires qui, sous certaines conditions, permettent le passage d'ions à travers la membrane (Chung and Kuyucak, 2002). Ce faisant, ils modifient la différence de potentiel transmembranaire, ce qui nous l'avons vu est le point de départ de l'émission d'un potentiel d'action.

L'hypothèse actuelle est donc qu'il doit exister des canaux ioniques répondant à la température, c'est-à-dire qui s'activent lorsque la température cutanée atteint un certain seuil (Dhaka et al., 2006). Or justement, deux protéines déjà soupçonnées pour leur implication dans la thermosensation viennent de voir leur rôle confirmé par plusieurs études indépendantes.

La première de ces protéines est TRPM8, un canal cationique activé par la présence d'un ligand chimique (le menthol) ou par des températures comprises entre 30 et 10°C. Ce canal semble indispensable à la cold sensation, comme viennent de le révéler les études de souris déficientes pour le gène codant TRPM8 (Bautista et al., 2007 ; Colburn et al., 2007 ;Dhaka et al., 2007).


Pour illustrer ces travaux, la figure ci-contre présente un test de sensibilité cutanée. La souris est placée dans une chambre à deux compartiments, l'un dont le sol est maintenu à la température de 30°C, l'autre dont le sol est maintenu à une température plus faible. Une souris sauvage (exprimant le gène codant pour la protéine TRPM8) aura tendance à passer plus de temps dans la chambre à 30°C, plus confortable. En revanche, les souris déficientes pour TRPM8 ne font aucune distinction entre les deux compartiments !

La seconde protéine identifiée est Na_v1.8, un canal sodique activé par des températures inférieures à 10°C. Son rôle dans la cold nociception a été montré, comme pour TRPM8, par l'étude de souris KO pour le gène correspondant (Zimmerman et al., 2007).

Le challenge est désormais de comprendre comment les variations de température peuvent-elles influer sur l'activité de ces canaux. Cela fera sans doute l'objet d'une prochaine news (mais bon, pas avant qu'on en sache assez ).

• [*] D. M. Bautista, J. Siemens, J. M. Glazer, P. R. Tsuruda, A. I. Basbaum, C. L. Stucky, S. Jordt, and D. Julius (may 2007). The menthol receptor TRPM8 is the principal detector of environmental cold. Nature, published online ahead-of-print. Article, PubMed.
  
• [*] S. Chung, and S. Kuyucak (july 2002). Ion channels: recent progress and prospects. Eur. Biophys. J., 31(4):283-293. Article, PubMed.
  
• [*] R. W. Colburn, M. L. Lubin, D. J. Stone Jr, Y. Wang, D. Lawrence, M. R. D'Andrea, M. R. Brandt, Y. Liu, C. M. Flores, and N. Qin (may 2007). Attenuated cold sensitivity in TRPM8 null mice. Neuron, 54(3):379-386. Article, PubMed.
  
• [*] A. Dhaka, V. Viswanath, and A. Patapoutian (2006). Trp ion channels and temperature sensation. Annu. Rev. Neurosci., 29:135-161. Article, PubMed.
  
• [*] A. Dhaka, A. N. Murray, J. Mathur, T. J. Earley, M. J. Petrus, and A. Patapoutian (may 2007). TRPM8 is required for cold sensation in mice. Neuron, 54(3):371-378. Article, PubMed.
  
• [*] S. H. Wright (december 2004). Generation of resting membrane potential. Adv. Physiol. Educ., 28(1-4):139-142. Article, PubMed.
  
• [*] K. Zimmermann, A. Leffler, A. Babes, C. M. Cendan, R. W. Carr, J. Kobayashi, C. Nau, J. N. Wood, and P. W. Reeh (june 2007). Sensory neuron sodium channel Nav1.8 is essential for pain at low temperatures. Nature, 447(7146):856-859. Article, PubMed.
  

Tout bon ! J'aime ce genre de news.

Petite question, tu dis :

En revanche, les souris déficientes pour TRPM8 ne font aucune distinction entre les deux compartiments !

Ces souris sont nativement déficientes en TRPM8 ou on induit cette déficience et dans ce dernier cas comment ?

Dans le cas des études présentées ici, la déficience a été induite artificiellement. C'est ce qu'on appelle des "souris KO", c'est-à-dire des souris dont le génome a été modifié afin de "casser" un gène (en l'occurence, le gène codant pour TRPM8 ou Na_v1.8).

C'est une procédure relativement classique en biologie moléculaire, mais on ne l'utilise pas systématiquement car c'est (très) fastidieux et pas fiable à 100%. Schématiquement, la procédure est la suivante :

• [*] on récupère des cellules souches dans un embryon de souris, et on les cultive en laboratoire ;
  
• [*] on modifie le génome de ces cellules ;
  
• [*] on ré-introduit les cellules génétiquement modifiées dans un embryon de souris que l'on implante dans l'utérus d'une souris.
  

Les souriceaux qui vont naître seront ce que l'on appelle des "chimères" : certaines de leurs cellules (celles qui sont issues des cellules modifiées ex vivo) porteront la mutation, et d'autres non. Il faut alors repérer les souriceaux dont les cellules germinales (à l'origine des gamètes) portent la mutation, car seuls ces animaux-là sont capables de transmettre la mutation à leur descendance. En faisant des croisements entre ces animaux, on peut ainsi espérer obtenir au bout du compte une souris dont toutes les cellules sont homozygotes pour la mutation désirée.

En moyenne, il faut compter entre 8 et 12 mois de travail pour produire une lignée de souris KO.

À noter que pour compliquer encore les choses, il existe aussi des techniques de "KO conditionnels". Cela consiste à inactiver un gène, seulement dans certains tissus ou seulement après l'exposition à certaines drogues. Mais là c'est encore plus tordu.